venerdì 8 luglio 2011

La Genetica della Celiachia

La celiachia è una malattia multifattoriale in cui la predisposizione genetica concorre, assieme a fattori ambientali, all‟insorgenza della patologia.
La suscettibilità alla celiachia è determinata in gran parte da molecole di classe II del complesso maggiore di istocompatibilità (HLA - Human Leukocyte Antigen Complex), in particolare dall‟HLA-DQ2 e HLA-DQ8, glicoproteine della membrana cellulare codificate dai geni HLA-DQA1 e HLA-DQB1, localizzati nella regione cromosomica 6p21.3. Il loro coinvolgimento nella patogenesi della celiachia è dovuto al fatto che gli eterodimeri DQ2 (DQA1*05-DQB1*02) e DQ8 (DQA1*03-DQB1*0302) si legano ai peptidi della gliadina deamidati dalla transglutaminasi tissutale, formando cosi un complesso HLA-antigene che viene riconosciuto dai recettori dei linfociti T CD4+ nella mucosa intestinale. Questo determina l‟attivazione dei linfociti, con successivo rilascio di citochine pro-infiammatorie, responsabili delle lesioni istologiche.
L‟HLA, tuttavia, spiega soltanto il 30-40% del rischio genetico dato che, sebbene l‟assenza sia di DQ2 che di DQ8 implica l‟impossibilità quasi certa di sviluppare la patologia, la loro presenza non comporta automaticamente insorgenza della celiachia: il 30-35% della popolazione generale e il 60-70% dei familiari di primo grado, infatti, hanno questi antigeni senza avere la malattia.
La tipizzazione HLA può essere uno strumento utile nella diagnosi di celiachia nei casi in cui si hanno pattern sierologici e/o istologici ambigui, quando non è disponibile una biopsia intestinale, e soprattutto nell‟ambito di una strategia di screening per individui asintomatici, che appartengono a “gruppi a rischio”, quali soggetti con sindrome di Turner, sindrome di Down, sindrome di Williams e familiari di primo grado di celiaci. In questi casi l‟assenza del DQ2 e DQ8 rende la celiachia altamente improbabile, per
cui l‟analisi HLA contribuisce a definire una popolazione che non ha più bisogno di eseguire test sierologici nel tempo.
Un aspetto altamente innovativo è rappresentato dalla possibilità di poter elaborare, attraverso la tipizzazione HLA-DQ, una stratificazione del rischio genetico in modo da individuare, soprattutto nelle categorie già a rischio, quei soggetti che hanno il più alto rischio di ammalarsi.
Dato che, come detto, gli HLA spiegano solo il 30-40% del rischio di avere la celiachia, sono stati ricercati altri possibili geni coinvolti e ne sono stati identificati, mediante studi di associazione, 20 collegati al fenotipo“celiachia”. Tali geni possono essere raggruppati in 5 grandi classi:
1. geni della differenziazione delle cellule T (IL2, IL21, IL18RAP, IL12A);
2. geni del“signaling”dell‟attivazione immunitaria (SH2B3, TAGAP, CTLA4, PTPN2,ICOS);
3. geni dell‟immunità e del “TNF signaling”(TNFAIP3, TNFSF14);
4. geni delle citochine (CCR1, CCR3);
5. geni dei compartimenti cellulari (LPP, RGS1, SCHIP1, REL, KIAA1109, CUTL1, VIL2).
Essi, tuttavia, spiegano soltanto il 3-4% dell‟ereditabilità della malattia celiaca, dunque nuovi geni e conseguentemente nuove regioni genomiche dovranno essere ancora esplorate, allo scopo, in ultima analisi, di identificare quei soggetti ad alto rischio genetico di celiachia

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